摘要：中國農(nóng)化企業(yè)已深度融入國際市場，在立足國內(nèi)市場的同時，加快布局海外市場，特別是中國、美國和歐盟等全球重點市場登記布局。本文通過全球重點市場布局的必要性、產(chǎn)品市場分析、登記預風險評估、關(guān)注各國評審標準并進行產(chǎn)品登記預風險評估、登記項目管理和跟蹤，登記資料歸納、編寫和登記規(guī)劃，進行中美歐登記分析及如何做好布局。

PART 01

#中國農(nóng)藥全球重點市場布局的必要性#

全球重點市場布局已成為中國農(nóng)藥企業(yè)發(fā)展壯大的動力，常規(guī)中國的農(nóng)藥產(chǎn)品生產(chǎn)能力大大超出了國內(nèi)需求，國內(nèi)目前市場價格競爭激烈，利潤低，只有將眼光放眼到全球重點市場，做好產(chǎn)品布局和登記，才能給企業(yè)帶來豐厚的回報。在2020年全球前20強農(nóng)化企業(yè)中國企業(yè)揚農(nóng)、山東濰坊潤豐、中農(nóng)立華、北京穎泰嘉和、浙江新安化工、立本作物科技、利爾化學、湖北興發(fā)化工、南京紅太陽等均通過不同方式在全球重點市場進行核心產(chǎn)品全球重點市場的登記和布局，保證了企業(yè)的快速發(fā)展。2021年中國農(nóng)藥出口到巴西、美國等180多個國家折百152.7萬噸，占當年產(chǎn)量的84%左右（數(shù)據(jù)來源于農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所），中國農(nóng)藥已深度融合全球供應鏈。

全球農(nóng)化頭部企業(yè)境外跨國公司先正達、拜耳、巴斯夫、科迪華和美國富美實以及日本公司，他們的每一個新產(chǎn)品均會在全球重點市場進行評估，預測產(chǎn)品的峰值，并進行登記規(guī)劃，創(chuàng)建全球重點市場登記核心資料，并快速在重點市場登記。從全球農(nóng)化頭部企業(yè)來分析，只有源源不斷有新產(chǎn)品在全球重點市場的登記和布局，公司才能發(fā)展和壯大，新產(chǎn)品的登記和銷售是公司的利潤增長點。  

目前研發(fā)和登記的難度及成本越來越大，一個新農(nóng)藥活性成分從開發(fā)到進入市場平均需要歷時11年，耗費2.86億美元，創(chuàng)制成本已比10多年前提高了55%，風險高。只有成功登記，才能確保資金的回收。登記時間長短決定產(chǎn)品利潤大小。如何規(guī)避產(chǎn)品研發(fā)和登記風險是農(nóng)藥企業(yè)在產(chǎn)品研發(fā)和登記中特別要注意的事宜。

筆者重點分析中國企業(yè)全球重點農(nóng)化和登記市場，即中國、美國和歐盟，3個國家/地區(qū)的登記要點和注意事項，以便中國企業(yè)根據(jù)自身的情況，在規(guī)劃產(chǎn)品登記和上市時，降低風險，做好產(chǎn)品的登記和布局。

PART 02

#產(chǎn)品市場分析#

產(chǎn)品研發(fā)和選擇時，做好產(chǎn)品的市場分析和預測對項目的成功非常重要。從產(chǎn)品的防治譜、作用機理、作物安全性等特點，競爭產(chǎn)品的情況以及與競爭產(chǎn)品比較該產(chǎn)品的特點和競爭能力，分析產(chǎn)品賣點和競爭能力。從全球農(nóng)化市場來看，雖然巴西近幾年農(nóng)化市場超過美國成為全球第一大市場，但美國、中國和歐盟是與巴西處于同一水平全球農(nóng)化重點市場，且歐盟和美國的農(nóng)化市場是高價值市場。

三個國家和地區(qū)的市場均為跨國公司命名為全球重點市場。歐盟的谷物類、葡萄、蔬菜和馬鈴薯；美國農(nóng)化市場的各種作物比較分散，谷物、玉米、大豆、棉花、水果、蔬菜、花卉均有較大市場；中國水稻、水果、蔬菜為高價值市場，小麥、玉米、大豆和棉花，面積大，有很大潛力。

中、美、歐的主要作物、主要靶標對象、用藥情況、主要品種、銷量和價格，綜合進行中、美、歐等重點市場進行分析，根據(jù)企業(yè)自身的銷售特點，評估擬登記的國家和地區(qū)，作物和主要防治對象，以及產(chǎn)品上市后銷售和市場潛力，形成產(chǎn)品的市場分析報告，幫助企業(yè)決策產(chǎn)品的投入和前景分析，以做好產(chǎn)品登記規(guī)劃和上市規(guī)劃和策略，在完成登記評估后啟動產(chǎn)品登記。

PART 03

#關(guān)注各國評審標準并進行產(chǎn)品登記預風險評估#

3.1 評審標準不同

中國、美國和歐盟農(nóng)藥登記評審標準和評審尺度還是有一定區(qū)別的，美國EPA采用風險評估策略，如果使用時防控措施得當，產(chǎn)品雖然有致癌性，但對人的風險很低也是可以接受的。歐盟是全球最嚴格的評審制度，在進行環(huán)境和健康風險評估同時，歐盟對產(chǎn)品原藥健康毒理和環(huán)境歸趨資料進行評價時有以下情況，是不容許登記的:

健康毒理：

? 1A和1B類致癌物，除非暴露可以忽略;

? 1A和1B類致突變物;

? 1A和1B生殖毒性，除非暴露可以忽略內(nèi)分泌干擾物，并且暴露可以忽略。

歐盟環(huán)境歸趨（生態(tài)毒理學）：

? PBT（持久、生物累積和有毒）；

? POP（持久性誘集污染物）；

? vBvP（非常持久性、非常累積性）；

? 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物。

中國評審的標準與歐盟比較接近，除了要進行健康評價和環(huán)境風險評估外，對產(chǎn)品健康毒理和環(huán)境歸趨資料進行評價時有以下情況，是不容許登記的:

? 急性毒性為劇毒和高毒，殺鼠劑和阿維菌素等特殊管理要求的農(nóng)藥除外；

? 急性經(jīng)皮劇毒以上農(nóng)藥制劑；

? 眼睛腐蝕性的農(nóng)藥制劑；

? 皮膚腐蝕性的農(nóng)藥制劑；

? 致敏強度為強度及以上的農(nóng)藥制劑；

? 具有遲發(fā)性神經(jīng)毒性；

? 具有致突變性；

? 具有致突變性；

? 具有致畸性；

? 具有致癌性；

? 微生物農(nóng)藥具有致病性；

此外，衛(wèi)生殺蟲劑制劑登記評價時有以下情況，是不容許登記的:

? 急性經(jīng)皮中等毒以上室內(nèi)使用衛(wèi)生用農(nóng)藥制劑；

? 眼睛強刺激的直接用于皮膚的衛(wèi)生用農(nóng)藥制劑；

? 皮膚中毒刺激以上的直接用于皮膚的衛(wèi)生用農(nóng)藥制劑；

? 致敏強度為輕度及以上的直接用于皮膚的衛(wèi)生用農(nóng)藥制劑。

3.2 產(chǎn)品登記預風險評估

產(chǎn)品登記項目立項前的環(huán)境和健康預風險評估是保證登記產(chǎn)品登記有效措施。通過對已登記或即將登記該類化合物產(chǎn)品進行分析，了解健康毒理情況、環(huán)境行為和環(huán)境毒理情況。并進行必要的毒理試驗、環(huán)境行為和環(huán)境毒理試驗，以進行有效成分一般毒性評價。進行相似產(chǎn)品對比分析，對主要代謝物進行合理推斷，通過合成路線推斷主要雜質(zhì)，并利用(Q)SAR，Read-across和數(shù)據(jù)架橋等手段對雜質(zhì)和代謝物遺傳毒性進行評價。通過以上登記前預風險評估，了解產(chǎn)品登記風險和登記成功率。另外，需要關(guān)注不同國家對致癌和內(nèi)分泌干擾（EDC）的評價標準。

3.3 其它關(guān)注點

新的三唑類產(chǎn)品研發(fā)和登記重點關(guān)注生殖發(fā)育毒性和致癌性相關(guān)指標，新產(chǎn)品開發(fā)和老品種再登記同時關(guān)注農(nóng)藥是否內(nèi)分泌干擾（EDC），可以通過合理的測試和評估策略，綜合性評估。

PART 04

#各國登記法規(guī)和登記#

美國、歐盟和中國農(nóng)藥登記法規(guī)和管理有很大不同，各有特點，概括如下：

4.1歐盟

歐盟農(nóng)藥監(jiān)管是全球最嚴格，有明確法規(guī)和嚴謹?shù)姆ㄒ?guī)體系，歐盟農(nóng)藥管理包括植物保護用和殺生物用兩大類別，分別由歐盟EFSA和ECHA監(jiān)管。歐盟主管活性物質(zhì)（原藥）登記，制劑登記由擬登記的成員國負責審批。歐盟農(nóng)藥法規(guī)Regulation (EC) No 1107/2009，將農(nóng)藥分成以下化學農(nóng)藥、微生物農(nóng)藥（包括病毒）、基礎物質(zhì)監(jiān)管和可替代侯選物4類，不設生物農(nóng)藥類別；管轄范圍包括活性物質(zhì)（原藥），安全劑、增效劑，制劑產(chǎn)品授權(quán)和輔助劑授權(quán)。2017年8月發(fā)布法規(guī)Regulation 2017/1432中引進“低風險活性物質(zhì)”的類別，該法規(guī)修訂法規(guī)Regulation 1107/2009給出低風險活性物質(zhì)的標準（依風險分類），只有含有低風險活性物質(zhì)的產(chǎn)品才能被批準為低風險的植物保護產(chǎn)品。獲準低風險活性物質(zhì)的審批好處：

? 對于低風險活性物質(zhì)，沒有設立單獨的申請渠道，但評審速度比常規(guī)產(chǎn)品更快。

? 低風險活性物質(zhì)批準后，有效期由10延至15年。

? 有關(guān)提交審批隨后授權(quán)的研究的數(shù)據(jù)保護年限從10年延長至13年。

? 低風險的制劑產(chǎn)品使用與快速通道授權(quán)程序120天完成，不是1年。

無論化學農(nóng)藥還是生物農(nóng)藥，歐盟均采取“基于危害”的方法決定農(nóng)藥活性成分是否會被批準。歐盟活性物質(zhì)登記分為新物質(zhì)批準、現(xiàn)有物質(zhì)TE評審和物質(zhì)再評審。理論上，常規(guī)農(nóng)藥評審周期2.5-3.5年，首次獲批有效期10年，再登記后有限期15年。低風險農(nóng)藥評審周期4個月，周次獲批有效期15年，再登記后有效期15年?；A物質(zhì)首次獲批后理論上登記永遠有效。TE評審周期4個月。實際上歐盟評審延期嚴重。

制劑登記為成員國層面登記，分為成員國產(chǎn)品登記、區(qū)域授權(quán)和制劑再評審。

4.2美國

美國農(nóng)藥登記分為聯(lián)邦登記和州登記，美國EPA負責美國聯(lián)邦農(nóng)藥登記。農(nóng)藥登記有4部法規(guī)，分別是《聯(lián)邦殺蟲劑、殺真菌劑、滅鼠劑法案》、《農(nóng)藥登記改進法案》、《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》和《美國聯(lián)邦法典第40冊》。農(nóng)藥登記類型分為生產(chǎn)用產(chǎn)品（MP），包括原藥和母藥，制劑產(chǎn)品（EP）。美國農(nóng)藥登記類型分為生物農(nóng)藥和化學農(nóng)藥，美國為了鼓勵生物農(nóng)藥登記，登記資料要求比較少。美國農(nóng)藥登記包括廠址登記，農(nóng)藥登記和分銷商登記。登記流程首先要進行廠址登記，再分析產(chǎn)品以確定登記類型，進行數(shù)據(jù)缺口分析，獲取數(shù)據(jù)，進行卷宗準備并提交卷宗。農(nóng)藥登記有：R332，活性成分來源未登記，提交全套新數(shù)據(jù)， 評審周期24個月；R333，活性成分來源未登記，全部引用或選擇性引用且申請者有全套數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)的授權(quán)信，評審周期11個月；R334，活性成分來源未登記， 選擇性引用，評審周期12個月。

根據(jù)40CFR第158部分，登記數(shù)據(jù)要求為產(chǎn)品化學、毒理、人類暴露、殘留、環(huán)境歸趨和生態(tài)效應等方面的資料，數(shù)據(jù)可以為新研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)引用和數(shù)據(jù)架橋，現(xiàn)有登記數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)豁免、專家評審，暴露評估和內(nèi)分泌干擾作用評估。數(shù)據(jù)類別：A.獨家使用數(shù)據(jù)：針對含新活性成分或活性成分新混配的產(chǎn)品首次登記，以上首次登記產(chǎn)品的變更登記，數(shù)據(jù)保護期10年，從登記獲得批準之日算起，引用需獲得授權(quán)并進行數(shù)據(jù)補償。B. 可補償數(shù)據(jù)：用于新產(chǎn)品登記、新用途登記或變更登記等申請時所提交的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)保護期15年，從數(shù)據(jù)提交之日算起，引用需進行數(shù)據(jù)補償。C. 其他數(shù)據(jù)：過數(shù)據(jù)保護期的登記數(shù)據(jù)，公開文獻，政府產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

制劑登記，R310：如果活性成分來源已登記的新產(chǎn)品登記，評審周期7個月，R300/R301 相同相似產(chǎn)品登記，數(shù)據(jù)完全引用/選擇性引用評審周期4個月。

州登記, 產(chǎn)品投放州市場之前必須完成州登記，評審周期從幾天到幾個月不等。

產(chǎn)品登記證擁有者為主登記人，分銷商登記為次級登記人，一個企業(yè)可以有多個分銷商， 每個分銷商需要有自己的公司號并申請分銷登記。

4.3中國

中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部負責中國農(nóng)藥登記，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所（ICAMA）具體負責農(nóng)藥登記資料的評審工作。2017年開始實施新的《農(nóng)藥管理條例》，《農(nóng)藥登記管理辦法》、《農(nóng)藥登記試驗管理辦法》、《農(nóng)藥標簽和說明書管理辦法》、《農(nóng)藥生產(chǎn)許可管理辦法》、《農(nóng)藥經(jīng)營許可管理辦法》以及《農(nóng)藥登記資料要求》以來，中國農(nóng)藥登記變成了以風險為導向的農(nóng)藥安全性評估策略，增加很多試驗資料要求和農(nóng)藥安全性風險評估，制定和實施了國內(nèi)GLP試驗管理流程和GLP實驗室的認定標準，規(guī)定了登記資料主要接受國內(nèi)GLP報告。由于目前沒有國家與中國簽訂資料互認協(xié)議，境外OECD-GLP報告目前不能被接受。農(nóng)藥登記類型分為化學農(nóng)藥、生物化學農(nóng)藥、微生物農(nóng)藥和植物源農(nóng)藥，與美國EPA相似，減少了生物化學農(nóng)藥和微生物農(nóng)藥登記資料要求，鼓勵生物農(nóng)藥登記；根據(jù)有效成分登記情況資料要求不同，原藥分為新農(nóng)藥原藥，非相同原藥和相同原藥登記，制劑分為新農(nóng)藥制劑、相同制劑和相似制劑登記。并根據(jù)中國農(nóng)藥實際情況，制定了一些同質(zhì)化產(chǎn)品和配方的登記管理措施。登記資料要求主要為產(chǎn)品化學、毒理、環(huán)境歸趨、藥效和殘留等幾方面資料，目前只接受試驗資料，并加強了對資料的完整性和科學性評審。新農(nóng)藥資料保護期從首次登記時間算起，保護期6年。根據(jù)目前農(nóng)藥審批流程，新農(nóng)藥由全國農(nóng)藥登記評審委員會委員會議評審，每年2次評審會議， 評審周期一般8-12月；有效成分已登記其他登記由全國農(nóng)藥登記評審委員會執(zhí)行委員會議評審，每月1次評審會議，評審周期一般8-10月。

4.4 歐盟、美國和中國登記主要異同如下

PART 05

#登記資料準備#

5.1 跨國公司登記資料準備

全球各國農(nóng)藥的登記法規(guī)、登記要求、登記流程和登記周期各不相同，但對登記資料的要求都有一個相同點，要求企業(yè)提供產(chǎn)品化學、毒理、藥效、殘留和環(huán)境行為等方面資料以幫助登記機構(gòu)對登記產(chǎn)品在人類健康安全、膳食安全和環(huán)境安全進行評估。境外跨國公司在新產(chǎn)品登記資料準備時，通常按照歐盟和美國資料要求準備全球登記的OECD-GLP核心資料，具體每個試驗時會考慮全球重點市場國家特殊要求，創(chuàng)建一套OECD-GLP試驗數(shù)據(jù)資料。在不同國家登記時，根據(jù)當?shù)靥厥庖?，在當?shù)卦傺a充適當資料。中國目前不接受境外OECD-GLP報告，因此中國登記所有資料必須在中國GLP實驗室進行。

在進行登記資料準備時，企業(yè)要確定產(chǎn)品在每個國家的登記類型，按照資料要求，進行符合該國試驗準則試驗，確定登記費用和試驗周期。

5.2 試驗安排注意事項

? 新農(nóng)藥登記試驗安排時，應根據(jù)預風險評估結(jié)果，分批次安排和進行試驗，根據(jù)試驗結(jié)果和數(shù)據(jù)，再進一步進行風險評估，評價后續(xù)試驗如何安排和是否需要進行高階試驗，以降低資金投入和登記風險。

? 試驗樣品選擇和準備是做好登記試驗非常重要的前提，關(guān)系到試驗的成敗。

? 同時安排中國-GLP試驗和OECD-GLP試驗，要考慮試驗先后順序和不同試驗的注意事項。中國登記試驗安排，要按照登記試驗要求進行樣品封樣和試驗的備案。

? 實驗室選擇。在安排試驗前要對登記試驗實驗室進行現(xiàn)場調(diào)查和評估，對實驗室資質(zhì)、不同實驗室的技術(shù)水平和相關(guān)試驗以前開展情況進行考核，至少應在2-3個實驗室中選擇實驗室開展試驗。瑞歐對OECD-GLP實驗室和中國GLP實驗室進行評審，建立了實驗室?guī)?，根?jù)不同試驗項目和需求，選擇適合的實驗室進行試驗。

? 試驗監(jiān)理。試驗監(jiān)理是完成試驗很關(guān)鍵的因素。做好試驗計劃書的審核，提供準確的產(chǎn)品信息，及時與實驗室進行溝通，了解試驗進展和情況，做好試驗報告的審核和意見及時反饋。

PART 06

#登記項目管理和跟蹤#

登記項目一旦啟動，要形成登記項目詳細計劃和進展匯總表，以便立即進行項目管理和跟蹤，對費用支出、試驗進展情況和問題，項目相關(guān)的登記政策變化等進行及時評審，降低項目風險。項目如遇到登記政策重大變化或試驗結(jié)果的不利影響等，項目組應盡快重新對該項目或波及的項目進行評估，如果項目成功率有巨大變化，應盡快停止或推遲該項目實施；如果登記費用增加超過公司設定標準或登記周期偏離太大，也應盡快停止或推遲該項目實施。

PART 07

#登記資料歸納、編寫和登記規(guī)劃#

7.1 登記資料歸納和編寫

登記資料的歸納編寫是登記申請前最后工作，在準備境外和中國登記資料時應注意登記資料完整性和科學性。系統(tǒng)了解產(chǎn)品登記資料各方面情況和專家評審標準，預判可能出現(xiàn)的問題，及早做好應對解釋。注意中國和境外登記國家資料要求和評審差異。

7.2 登記規(guī)劃

根據(jù)各登記國家評審周期長短和資料要求，確定登記申請先后順序和登記資料遞交時間，做好登記證取得的規(guī)劃，以便做好產(chǎn)品在不同國家上市準備。